Vznik a rozvoj krupinského gymnázia je nerozlučne spätý so spoločensko-ekonomickými podmienkami hontianskeho regiónu. Gymnázium bolo zriadené 1.septembra 1956 ako jedenásťročná stredná škola podľa zákona č.35/53 o jednotnom školstve. Škola bola umiestnená v budove Základnej deväťročnej školy na Fučíkovej ulici (dnes Školská ulica). Prvým riaditeľom sa stal Andrej Štrigner, učiteľ chémie a biológie.
Od školského roku 1960/1961 bola škola modifikovaná na strednú všeobecnovzdelávaciu školu s trojročným vzdelávacím cyklom. V roku 1965 sa škola profilovala zo školy tzv. základného typu na školu s dvoma vyučovacími vetvami – prírodovednou a humanitnou. Účelom tejto diferenciácie bolo zohľadnenie záujmov žiakov.
Po desiatich rokoch existencie sa škola presťahovala do dnešnej budovy na ulici M.R.Štefánika, kde sídli dodnes. Ďalšia dôležitá reforma je spätá s 1.septembrom 1969, keď podľa zákona č.168/1968 Zb. o gymnáziách bolo zriadené Gymnázium v Krupine ako stredná všeobecnovzdelávacia škola so
4-ročným cyklom.
Polytechnizácia, hlavný princíp československej výchovno-vzdelávacej sústavy, sa prejavila v zavedení vyučovania bloku odborných predmetov základy strojárstva a základy ekonómie. Odbornú prax študenti vykonávali v krupinských podnikoch ZŤS a Jednota. Vyučovanie týchto predmetov bolo zrušené v roku 1990.
Významným medzníkom v histórii školy bol 1.september 1995, kedy bola otvorená prvá trieda osemročného gymnaziálneho štúdia, príma, zameraná na štúdium cudzích jazykov. Rok 2008 však znamenal začiatok zániku tejto formy štúdia v Krupine, pretože na základe odporúčania Ministerstva školstva utlmiť túto formu štúdia v menších mestách, zriaďovateľ krupinského gymnázia nepovolil otvoriť prímu. Preto v školskom roku 2014/2015 sa škola rozlúčila s poslednými absolventami osemročnej formy štúdia.
Pri príležitosti osláv 40.výročia založenia školy bol gymnáziu prepožičaný čestný názov Gymnázium Andreja Sládkoviča. Slávnostné odovzdanie dekrétu o prepožičaní čestného názvu, ktorý podpísala ministerka školstva Eva Slavkovská, sa uskutočnilo 3.novembra 1995.
Ďalším dôležitým dátumom v histórii školy bol 1.september 1993, kedy bola zriadená Obchodná akadémia v Krupine. Nachádzala sa v priestoroch gymnázia a okrem spoločných priestorov ju s gymnáziom spájalo spoločné riaditeľstvo a spoločný pedagogický zbor. Jej vznik si vyžiadali sociálno-ekonomické pomery hontianskeho regiónu po roku 1989. Po dvadsiatich rokoch existencie však tento typ školy nebol schopný čeliť celospoločenskému tlaku na redukciu obchodných akadémií, k čomu prispieval aj výrazne klesajúci záujem žiakov hontianskeho regiónu o štúdium na tomto type školy. Na konci školského roku 2013/2014 požiadal zriaďovateľ školy Banskobystrický samosprávny kraj Ministerstvo školstva o vyradenie Obchodnej akadémie zo siete škôl. Aby odbor obchodná akadémia v Krupine úplne nezanikol, stal sa súčasťou ponuky študijných odborov na Strednej odbornej škole v Krupine, ktorá sa zároveň premenovala na Strednú odbornú školu obchodu a služieb. 1.septembra 2014 Obchodná akadémia v Krupine definitívne zanikla.
Riaditelia Gymnázia Andreja Sládkoviča v Krupine:
1956 – 1960 ……………………. Andrej Štrigner
1961 – 1969 ……………………. Jozef Polievka
1970 – 1981 ……………………. Daniel Svitáč
1982 – 1989 …………………… Ladislav Fonód
1990 – 1999 …………………… Mgr. Ján Školník
1999 – 06/2015 ………………. Mgr. Ján Slosiarik
07/2015 – 09/2015………………………… Mgr. Vojtech Papp
10/2015 – 08/2017……………………….. Mgr. Monika Strehárová
09/2017 …………………………………………. Mgr. Anna Borbuliaková